La familia de los Borgia llegó desde Valencia a Roma para hacer realidad el reino del Señor en la Tierra. Para alcanzarlo se tuvieron que llevar a cabo todo tipo de intrigas, asesinatos, guerras, extorsiones y estrategias, pero siempre como una familia unida con un único objetivo: gobernar la ciudad santa de Roma.
El cómic se centra primordialmente en Rodrigo Borgia (Alejandro VI) y sus tres hijos más famosos, César , Lucrecia y Juan , y en las conspiraciones que este hace para llegar al poder y mantenerlo dentro de su familia, después de ser nombrado Papa por la influencia de su tío, Alfonso (Calixto III) . En esta obra, Alejandro Jodorowsky y Milo Manara nos reinterpretan la imagen fundadora de la actual mafia italiana, con una historia de sexo, violencia y perversión donde solo importan dos cosas: el placer y el poder, a cualquier precio